Dalam kejohanan bawah-19 2007, Azpilicueta membantu skuad Sepanyol bawah-19 untuk memenangi Kejohanan Eropah tersebut. Selepas beliau memasuki skuad Sepanyol bawah-21, beliau memasuki Kejohanan Eropah bawah-21 di Sweden.

Pada 11 Mei 2010, Azpilicueta yang baru berusia 20 tahun telah dimasukkan dalam skuad senior Sepanyol di bawah pengurus Vicente del Bosque dalam senarai 30 pemain untuk Piala Dunia FIFA 2010 di Afrika Selatan. Malangnya, beliau tidak bermain dalam perlawanan akhir menentang Belanda.[24]

Azpilicueta telah dimasukkan dalam skuad Sepanyol untuk Sukan Olimpik Musim Panas 2012 di London selepas terlepas aksi kejohanan UEFA Euro 2012. Sepanyol di tangga tercorot selepas seri dalam perlawanan akhir perlawanan, 0-0 ke atas Maghribi di Old Trafford.

Pada 1 Februari 2013, Azpilicueta telah disenaraikan dalam skuad untuk perlawanan persahabatan antarabangsa menentang Uruguay. Pengurus berkata; "Azpilicueta banyak bermain untuk Chelsea. Beliau memang banyak tenaga, pertahanan yang kebal dan melakukan serangan yang baik. Kita perlu banyak berharap kepada dia."[25] Beliau membuat debutnya lima hari kemudian dengan bermain penuh selama 90 minit selepas menang 3-1 ke atas Uruguay di Doha, Qatar;[26] selepas perlawanan, beliau berkata beliau "harapan bermain untuk Sepanyol" dalam peringkat senior.[27]

Azpilicueta telah disenaraikan dalam skuad Sepanyol untuk Piala Konfederasi FIFA 2013 di Brazil.[28] Beliau mula bermain dalam perlawanan kedua peringkat kumpulan menentang Tahiti di mana Sepanyol menang besar 10-0 dan rekod terbesar yang dilakar oleh Sepanyol di kejohanan tersebut.[29] Dalam perlawanan akhir, beliau menggantikan Álvaro Arbeloa pada minit ke-46 ketika menentang Brazil di mana Sepanyol tewas 3-0.[30]

Pada Jun 2014, Azpilicueta telah dimasukkan dalam skuad Sepanyol untuk Piala Dunia FIFA 2014 di Brazil.[31] Beliau bermain dalam perlawanan peringkat kumpulan pertama menentang Belanda[32] dan Chile di mana Sepanyol tersingkir di peringkat kumpulan.[33]